这次,二甲双胍的抗癌解释清楚了吗?资讯科技新闻

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这次,二甲双胍的抗癌解释清楚了吗?资讯科技新闻

时间:2019-06-11本站浏览次数:312

       

    两年前,巴塞尔大学的Don Benjanmin研究小组在《科学进展》上发表了一篇文章,说作为一种降压药物,红景天可以显著增强二甲双胍的抗癌作用,这引起了医学界的广泛争论:二甲双胍和加环沙平是一种抗癌药物吗?然而,两年前,这一研究只是一个新发现,具体机制尚不清楚。12月11日,研究小组进一步揭开了这种“药物鸡尾酒”的神秘面纱:通过打破癌细胞中NAD的再生周期,进一步阻断其能量供应并杀死癌细胞。此外,本研究的另一重要发现是西洛昔平,一种辅助二甲双胍治疗癌症的降压药物,是MCT1/4的双重抑制剂,MCT1/4是肿瘤靶点,可导致二甲双胍合成的致死性。阻断NAD的再生周期并引起癌细胞能量危机癌症的一个重要标志是能量代谢从氧化磷酸化到糖酵解的增加。与氧化磷酸化相比,糖酵解所需的葡萄糖量显著增加,NAD是营养物质转化为能量的关键。通常,癌细胞中的NAD可以循环再生。研究人员发现,药物鸡尾酒联合抗癌的主要机制是阻断NAD的再生途径,导致NAD的消耗,从而引发癌细胞的能量危机。该研究的主要作者Don Benjamin认为,“二甲双胍和西洛斯平都可以阻止NAD的再生,但是它们可以通过两种不同的方式实现。”还原性辅酶I(NADH)和乳酸脱氢酶(LDH)是糖酵解维持NAD的再生周期所必需的重要物质。NADH是NAD的还原状态。LDH是一种糖酵解酶。LDH存在于人体所有组织和细胞的细胞质中,能够催化丙酮酸向乳酸的转化,并伴有NADH向NAD的氧化。二甲双胍可直接抑制NADH,防止其氧化为NAD。然而,二甲双胍在常规抗糖尿病剂量(在Mu M范围内)的抗癌活性非常低。以前的研究已经证实,临床前模型中具有抗癌活性的二甲双胍的浓度在mM范围内,比常规抗糖尿病剂量下的血清二甲双胍浓度高一个数量级,并且无疑将对身体产生非常大的影响。毒性。阻断NAD再生的另一个主要途径是通过抑制LDH的催化反应来间接降低NAD的含量。如何抑制LDH的催化反应?抑制乳酸最终产品可以完美地解决这个问题。由于糖酵解低效产生ATP,癌细胞需要增加葡萄糖摄取以补偿糖酵解速率。这导致过量的乳酸产生,从而导致细胞的酸化。相反,溶质酸化也通过抑制限速酶PFK1来降低糖酵解速率。因此,癌细胞需要不断地清除乳酸和H?防止细胞内酸化。环沙平通过抑制癌细胞乳酸转运体MCT间接阻断NAD的再生周期。环沙平对MCT1/4靶点具有双重抑制作用,事实上,科学家已经证实乳酸在恶性肿瘤中的积累可以促进肿瘤的生长和转移,而MCT是一个有价值的肿瘤靶点。已知四种乳酸转运体MCT1、MCT2、MCT3和MCT4。MCT1通常表达并且对乳酸(3-6mM)具有高亲和力。在正常条件下,它是主要的乳酸转运体,细胞内乳酸水平低。MCT2在脑、肝、肾小管均有表达。MCT3在脉络丛和视网膜中表达。MCT4在缺氧环境中通过缺氧诱导因子1α(HIF-1α)表达。MCT4是许多癌症预后不良的标志。由于目前科学界对MCT2和MCT3的研究还很不充分,MCT1/4已成为最后的希望。以前的研究表明,消除MCT1或MCT4的药理或遗传活性可导致体外和体内肿瘤细胞增殖的减少。然而,尽管科学家们已经为开发泛-MCT1或MCT4特异性抑制剂作出了相当大的努力,但还没有成功。迄今为止唯一有效的小分子MCT抑制剂是MCT1,该药物(AZD3965)目前处于临床试验I阶段,而且AZD3965对MCT4的表达无效。因此,其在MCT4过表达肿瘤中的应用受到限制。降压药环磷脂对MCT1/4具有双重抑制作用,其重要性可以想象。本实验中,西洛地平对MCT4的抑制作用更为显著,是MACT1的60倍。例如,国外许多权威的科学网站开玩笑说“红景天甙,一种在1958年开发和销售的抗高血压药物,可以用作MCT1/4的双重抑制剂,这可能打开其第二职业——抗癌!”




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